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    SMA – Pathophysiologie

    Die unteren Motoneurone reagieren am empfindlichsten auf den SMN-Proteinmangel

    Das SMN-Protein ist an diversen grundlegenden Zellfunktionen beteiligt (u.a. RNA-Metabolismus, Proteinbiosynthese, Proteinabbau, Autophagie und Mitochondrienfunktion Funktionen des SMN-Proteins).1-3 Besonders die unteren Motoneurone reagieren sensibel auf Störungen in diesen Prozessen.4 Der SMN-Proteinmangel führt zu einer fortschreitenden Degeneration von Motoneuronen.5 Es gibt Hinweise, dass der ubiquitäre SMN-Proteinmangel auch andere Zellen bzw. zelluläre Strukturen, die an der Muskelfunktion beteiligt sind, direkt in ihrer Funktion und Entwicklung beeinträchtigt:6

    • Myoblasten: weisen eine gestörte Myogenese auf, die unabhängig von der Degeneration der Motoneurone zur SMA-Pathophysiologie beizutragen scheint.7
    • Sensorischer Neurone: zeigen im Embryonalstatus eine gestörte Entwicklung (reduziertes Neuritenwachstum).8
    • Astrozyten: zeigen morphologische und zellphysiologische Alterationen, die sich offenbar manifestieren, bevor Motoneurone degenerieren.9
    • Schwann-Zellen: zeigen eine gestörte Axon-Myelinisierung und verzögerte Ausbildung axo-glialer Verbindungen, mit abnormer Zusammensetzung der extrazellulären Matrix peripherer Nerven.10
    • Motorische Endplatte: Geringe SMN-Proteinlevel in den unteren Motoneuronen beeinträchtigen die synaptische Konnektivität.11

    Bei schweren Formen der SMA-Erkrankung deuten Studienergebnisse zudem an, dass auch periphere Organe wie das Herz durch geringe SMN-Proteinlevel in ihrer Entwicklung und Funktion beeinträchtigt sein können.5,12-16

    Verschiedene Zellen der Motorischen Einheit sind durch den SMN-Proteinmangel beeinträchtigt; modifiziert nach [24]
    • Referenzen
      1. Singh RN, et al. Diverse role of survival motor neuron protein. Biochim Biophys Acta Gene Regul Mech 2017; 1860:299-315. Pubmed-Link
      2. Lauria F, et al. SMN-primed ribosomes modulate the translation of transcripts related to spinal muscular atrophy. Nat Cell Biol 2020; 22:1239-1251.
      3. Chaytow H, et al. The role of survival motor neuron protein (SMN) in protein homeostasis. Cell Mol Life Sci 2018; 75:3877-3894. Pubmed-Link
      4. Sleigh JN, et al. The contribution of mouse models to understanding the pathogenesis of spinal muscular atrophy. Dis Model Mech 2011; 4:457-467. Pubmed-Link
      5. Nash LA, et al. Spinal Muscular Atrophy: More than a Disease of Motor Neurons? Curr Mol Med 2016; 16:779-792. Pubmed-Link
      6. Sumner CJ, Crawford TO. Two breakthrough gene-targeted treatments for spinal muscular atrophy: challenges remain. J Clin Invest 2018; 128:3219-3227. Pubmed-Link
      7. Bricceno KV, et al. Survival motor neuron protein deficiency impairs myotube formation by altering myogenic gene expression and focal adhesion dynamics. Hum Mol Genet 2014; 23:4745-4757. Pubmed-Link
      8. Jablonka S, et al. Distinct and overlapping alterations in motor and sensory neurons in a mouse model of spinal muscular atrophy. Hum Mol Genet 2006; 15:511-518. Pubmed-Link
      9. McGivern JV, et al. Spinal muscular atrophy astrocytes exhibit abnormal calcium regulation and reduced growth factor production. Glia 2013; 61:1418-1428. Pubmed-Link
      10. Hunter G, et al. SMN-dependent intrinsic defects in Schwann cells in mouse models of spinal muscular atrophy. Hum Mol Genet 2014; 23:2235-2250. Pubmed-Link
      11. Martinez TL, et al. Survival motor neuron protein in motor neurons determines synaptic integrity in spinal muscular atrophy. J Neurosci 2012; 32:8703-8715. Pubmed-Link
      12. Yeo CJJ and Darras BT. Overturning the Paradigm of Spinal Muscular Atrophy as just a Motor Neuron Disease. Pediatr Neurol 2020:109;12-19
      13. Lipnick SL, et al. Systemic nature of spinal muscular atrophy revealed by studying insurance claims. PLoS One 2019; 14:e0213680. Pubmed-Link
      14. Kitaoka H, et al. Case of spinal muscular atrophy type 0 with mild prognosis. Pediatr Int 2020; 62:106-107. Pubmed-Link
      15. Rudnik-Schoneborn S, et al. Congenital heart disease is a feature of severe infantile spinal muscular atrophy. J Med Genet 2008; 45:635-638. Pubmed-Link
      16. Rudnik-Schoneborn S, et al. Digital necroses and vascular thrombosis in severe spinal muscular atrophy. Muscle Nerve 2010; 42:144-147. Pubmed-Link

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