Roche Navigation Menu Roche in Deutschland : Roche in Deutschland
  • Anmelden
  • Abmelden
  • Suche
Roche
  • Zurück
  • Home
  • Search
  • Close search

						
							

Searching

    • Home
    • Klinische Daten
      Klinische Daten Übersicht
      • Dermatoonkologie
      • Hämophilie
      • Ophthalmologie
      • Tumoragnostischer Therapieansatz
      • Gastrointestinale Onkologie
      • Pneumologie
      • Uro-Onkologie
      • Gynäkoonkologie
      • Nephrologie
      • Rheumatologie
      • Hämatologie
      • Hämatologie
      • Neuroscience
      • Thorakale Onkologie
      Spotlight Roche Newsletter

      Roche Newsletter

    • Produkte
      Produkte Übersicht
      • Dermatoonkologie/Dermatologie
      • Hämophilie
      • Ophthalmologie
      • Tumoragnostischer Therapieansatz
      • Gastrointestinale Onkologie
      • Pneumologie
      • Uro-Onkologie
      • Gynäkoonkologie
      • Nephrologie
      • Rheumatologie
      • Hämatologie
      • Hämatologie
      • Neuroscience
      • Enspryng®
      • Thorakale Onkologie
      • Thorakale Onkologie
    • Services
      Services Übersicht
      • Dermatoonkologie/Dermatologie
      • Hämophilie
      • Ophthalmologie
      • Thorakale Onkologie
      • Thorakale Onkologie
      • Gastrointestinale Onkologie
      • Investigator Initiated Studies (IIS)
      • Personalisierte Medizin
      • Tumoragnostischer Therapieansatz
      • Gynäkoonkologie
      • Nephrologie
      • Pneumologie
      • Uro-Onkologie
      • Hämatologie
      • Hämatologie
      • Neuroscience
      • Rheumatologie
      Spotlight Fachinformationen und PV-Schulungsmaterialien

    • Download-Center
      Download-Center Übersicht
    • Aktuelles
      Aktuelles Übersicht
      • Zukunft der Neurologie
      • Zukunft der Onkologie
      • Coronavirus
      • Hinweise für Ärzte und Patienten
      • News
      • News@Roche
      • Newsletter Archive
      • Hämatologie/Onkologie
      • Neuroscience
      • Newsletter Abos
      • Hämatologie/Onkologie
      • Nephrologie
      • Neuroscience
      • Pneumologie
      • Roche Podcasts
      • Expertendialoge
      • Nervennahrung
      Spotlight Roche Newsletter

      Roche Newsletter

    • Veranstaltungen
      Veranstaltungen Übersicht
    • Medizinische Anfragen
      Medizinische Anfragen Übersicht
    • Home
    • Klinische Daten
      • Dermatoonkologie
      • Hämophilie
      • Ophthalmologie
      • Tumoragnostischer Therapieansatz
      • Gastrointestinale Onkologie
      • Pneumologie
      • Uro-Onkologie
      • Gynäkoonkologie
      • Nephrologie
      • Rheumatologie
      • Hämatologie
      • Hämatologie
      • Neuroscience
      • Thorakale Onkologie
    • Produkte
      • Dermatoonkologie/Dermatologie
      • Hämophilie
      • Ophthalmologie
      • Tumoragnostischer Therapieansatz
      • Gastrointestinale Onkologie
      • Pneumologie
      • Uro-Onkologie
      • Gynäkoonkologie
      • Nephrologie
      • Rheumatologie
      • Hämatologie
      • Hämatologie
      • Neuroscience
        • Enspryng®
      • Thorakale Onkologie
      • Thorakale Onkologie
    • Services
      • Dermatoonkologie/Dermatologie
      • Hämophilie
      • Ophthalmologie
      • Thorakale Onkologie
      • Thorakale Onkologie
      • Gastrointestinale Onkologie
      • Investigator Initiated Studies (IIS)
      • Personalisierte Medizin
      • Tumoragnostischer Therapieansatz
      • Gynäkoonkologie
      • Nephrologie
      • Pneumologie
      • Uro-Onkologie
      • Hämatologie
      • Hämatologie
      • Neuroscience
      • Rheumatologie
    • Download-Center
    • Aktuelles
      • Zukunft der Neurologie
      • Zukunft der Onkologie
      • Coronavirus
        • Hinweise für Ärzte und Patienten
      • News
        • News@Roche
      • Newsletter Archive
        • Hämatologie/Onkologie
        • Neuroscience
      • Newsletter Abos
        • Hämatologie/Onkologie
        • Nephrologie
        • Neuroscience
        • Pneumologie
      • Roche Podcasts
        • Expertendialoge
        • Nervennahrung
    • Veranstaltungen
    • Medizinische Anfragen
    • Anmelden
    • Abmelden
    Schließen

    1 - of Ergebnisse zu: ""

    No results


    Sind Sie ein Healthcare-Professional? Melden Sie sich jetzt an, um auf den gesamten Inhalt des Portals zuzugreifen
     

    Registrieren
    • Über SMA

      Über SMA

      Ursache & Diagnostik

      Mehr anzeigen

    • Über SMA
    • Krankheitsbild
    • Ursache & Diagnostik
    • SMA-Pathophysiologie
    • Behandlungsansätze
    • Therapieziele & Erwartungen
    • Krankheitsevaluation
    • Mehr
      • Krankheitsbild
      • Ursache & Diagnostik
      • SMA-Pathophysiologie
      • Behandlungsansätze
      • Therapieziele & Erwartungen
      • Krankheitsevaluation

     

    Ursache der SMA

    Der SMN-Proteinmangel – Folge des SMN1-Gendefekts

    Spinale Muskelatrophien (SMA) bilden eine Gruppe genetischer Erkrankungen, bei denen es zu einer (nicht-entzündlichen) Degeneration von Motoneuronen in Rückenmark und Hirnstamm kommt.1 Die häufigste Form ist die so genannte 5q-assoziierte SMA.1 In 96% der Fälle ist die Ursache der 5q-assoziierten Spinalen Muskelatrophie eine homozygote Deletion im SMN1-Gen, dessen Genort der lange Arm auf Chromosom 5 ist (5q).2 Bei 4% der SMA-Patienten liegt eine komplexe Heterozygotie vor – mit einer SMN1-Gendeletion auf dem einen Chromosom und einer SMN1-Loss-of-function-Genmutationen auf dem homologen Chromosom.2 Der SMN1-Gendefekt führt zu ubiquitär verringerten SMN-Proteinmengen, einem SMN-Proteinmangel in Motoneuronen sowie möglicherweise einem Mangel in weiteren Geweben und Organen.3

    • Welche Rolle spielt das SMN2-Gen?

      Bei Menschen mit SMA ist die Bildung des SMN-Proteins auf das paraloge SMN2-Gen beschränkt. Im Vergleich zum SMN1-Gen liegt im Exon 7 des SMN2-Gens ein C-T-Nukleotidaustausch vor, wodurch im mRNA-Spleißprozess Exon 7 meist übersprungen wird.4 Die Folge: 90% des SMN-Proteins, das über das SMN2-Gen gebildet wird, ist instabil und wird rasch abgebaut.5 Von Mensch zu Mensch variiert die Anzahl der SMN2-Genkopien im Erbgut. Für SMA-Patienten gilt dabei: Je geringer die Zahl an SMN2-Genkopien, desto schwerwiegender ist die Erkrankung.6

      Rolle der Gene SMN1 und SMN2 bei SMA [5]
    • Wie wird die Spinale Muskelatrophie vererbt?

      Etwa jeder 50. Mensch trägt ein defektes SMN1-Gen auf einem von zwei homologen Chromosomen ("Träger"/Carrier).7 Jedoch ist ein Träger selbst nicht an SMA erkrankt, da dieser Gendefekt durch ein korrektes SMN1-Gen auf dem anderen homologen Chromosom kompensiert wird.8

      Die SMA wird autosomal-rezessiv vererbt.7 Das bedeutet: Sind beide Elternteile Träger eines defekten SMN1-Gens, liegt für die Nachkommen die Wahrscheinlichkeit an SMA zu erkranken bei 25%.7 Nur wenn die Nachkommen jeweils das defekte SMN1-Gen von Vater und Mutter erben, erkranken sie an SMA.

      Autosomal-rezessive Vererbung der SMA [7]
    • Für welche grundlegenden zellulären Vorgänge ist das SMN-Protein wichtig?

      Das SMN-Protein ist an diversen grundlegenden Zellfunktionen beteiligt, z.B. der Expression Protein-codierender Gene und fast allen Prozessen des RNA-Metabolismus.9-11 Somit ist es unerlässlich, damit Körperzellen normal funktionieren können.

      Das SMN-Protein ist beteiligt an:9-11

      • RNA-Prozessierung/Spleißen (u.a. Assemblierung von Ribonukleoproteinen)
      • mRNA-Transport (v.a. axonaler Transport in den unteren Motoneuronen)
      • gewebeabhängige Regulation der Ribosomenaktivität zur Translation bestimmter Proteine
      • Proteinabbau (Ubiquitinierung) 
      • Funktion des Zytoskeletts
      • Endozytose und Autophagie
      • Mitochondrienfunktion
      Beteiligung des SMN-Protein an verschiedenen grundlegenden Zellfunktionen [9-11]
    • Wie wird das SMN-Protein exprimiert?

      Bei gesunden Menschen wird das SMN-Protein in fast allen Zellen exprimiert.12 Hohe Expressionslevel finden sich u.a. in ZNS, Muskeln, Pankreas, Bronchien, Knochenmark und Harnblase.12-15 Forscher gehen davon aus, dass die verschiedenen Zelltypen unterschiedlich empfindlich auf einen Mangel an SMN-Protein reagieren.16,17 Motoneurone reagieren auf diesen Mangel besonders sensibel – bei allen Patienten mit SMA treten neuromuskuläre Funktionsstörungen auf.18 Beeinträchtigungen peripherer, also nicht-neuronaler Gewebe und Organe durch den Mangel an SMN-Protein zeigen sich vor allem bei Patienten mit schweren Formen der Erkrankung.3,19-23

      Krankheitsbild der SMA

      Verschiedene periphere Organe können vom SMN-Proteinmangel betroffen sein [3,19-24]

    Spinale Muskelatrophie (SMA): Warum ist eine Erhöhung der SMN-Proteinspiegel im gesamten ZNS und darüber hinaus sinnvoll?

    Die reduzierten Mengen an funktionsfähigem SMN-Protein scheinen neben Motoneuronen auch andere an der Muskelfunktion beteiligte Zellen und bei schwerer Form der Erkrankung auch Organe zu beeinträchtigen.3 Bekommen Sie hier eine Übersicht über die zellulären Housekeepingfunktionen des SMN-Proteins und den Auswirkungen des SMN-Proteinmangels.

    Download: Infobroschüre

    Diagnostik der SMA

    Bei Kleinkindern mit proximaler Hypotonie und Muskelschwäche, Schluckschwierigkeiten sowie einer paradoxen Atmung (Zwerchfellatmung) sollte unbedingt die Verdachtsdiagnose Spinale Muskelatrophie in Betracht gezogen werden. Dies gilt ebenso für Jugendliche mit Hypotonie und proximaler Muskelschwäche, wenngleich respiratorische Symptome bei ihnen weniger im Vordergrund stehen als bei den Kleinkindern.24 Bei einem Anfangsverdacht auf eine neuromuskuläre Erkrankung sollten die Patienten unbedingt in ein neuromuskuläres Zentrum überwiesen werden.

    Krankheitsbild der SMA

    Die Gene SMN1 und SMN2 werden molekulargenetisch untersucht

    Der Goldstandard für die Diagnose der Spinalen Muskelatrophie ist eine molekulargenetischen Untersuchung auf homozygote Deletionen im SMN1-Gen.24 Bei dem Gentest kommen verschiedene molekulardiagnostische Verfahren zum Einsatz – Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification (MLPA), quantitative PCR oder Next-Generation Sequencing (NGS).24 Homozygote Deletionen im SMN1-Gen betreffen etwa 96% der Patienten.24 Für den Fall, dass in der Molekulardiagnostik symptomatischer Patienten eine intakte SMN1-Genkopie nachweisbar ist, muss deren Sequenz auf relevante Mutationen hin untersucht werden.24 Homozygote Mutationen in zwei oder mehr SMN1-Genkopien wurden bisher nur in blutsverwandten Familien beschrieben.25

    Falls bei symptomatischen Patienten die Molekulardiagnostik auf ein intaktes SMN1-Gen hinweist, sollte die Muskelhypotonie differentialdiagnostisch als Symptom einer anderen (neurologischen/ neuromuskulären) Erkrankung abgeklärt werden.24

    Im Rahmen der molekulardiagnostischen Untersuchung lässt sich auch die Anzahl der SMN2-Genkopien bestimmen. Die Kopienzahl gilt als prädiktiver Marker und spielt eine Rolle bei der Typisierung der Spinalen Muskelatrophie.26

    Umfangreiche Informationen zur Diagnose der SMA

    Standards of Care SMA
    Diagnosepfad bei Verdacht auf 5q-assoziierte SMA; modifiziert nach [24]

    Neuromuskuläre Behandlungszentren

    Liste der DGM zu neuromuskulären Zentren
    Liste der DGM zu SMA-Zentren

    • Referenzen
      1. Darras BT. Non-5q spinal muscular atrophies: the alphanumeric soup thickens. Neurology 2011; 77:312-314. Pubmed-Link
      2. Wirth B. An update of the mutation spectrum of the survival motor neuron gene (SMN1) in autosomal recessive spinal muscular atrophy (SMA). Hum Mutat 2000; 15:228-237. Pubmed-Link
      3. Yeo CJJ and Darras BT. Overturning the Paradigm of Spinal Muscular Atrophy as just a Motor Neuron Disease. Pediatr Neurol 2020:109;12-19
      4. Lorson CL, et al. A single nucleotide in the SMN gene regulates splicing and is responsible for spinal muscular atrophy. Proc Natl Acad Sci 1999; 96:6307-6311. Pubmed-Link
      5. Bowerman M, et al. Therapeutic strategies for spinal muscular atrophy: SMN and beyond. Dis Model Mech 2017; 10:943-954. Pubmed-Link
      6. Feldkotter M, et al. Quantitative analyses of SMN1 and SMN2 based on real-time lightCycler PCR: fast and highly reliable carrier testing and prediction of severity of spinal muscular atrophy. Am J Hum Genet 2002; 70:358-368. Pubmed-Link
      7. Sugarman EA, et al. Pan-ethnic carrier screening and prenatal diagnosis for spinal muscular atrophy: clinical laboratory analysis of >72,400 specimens. Eur J Hum Genet 2012; 20:27-32. Pubmed-Link
      8. Prior TW, et al. Carrier screening for spinal muscular atrophy. Genet Med 2008; 10:840-842. Pubmed-Link
      9. Singh RN, et al. Diverse role of survival motor neuron protein. Biochim Biophys Acta Gene Regul Mech 2017; 1860:299-315. Pubmed-Link
      10. Lauria F, et al. SMN-primed ribosomes modulate the translation of transcripts related to spinal muscular atrophy. Nat Cell Biol 2020; 22:1239-1251. 
      11. Chaytow H, et al. The role of survival motor neuron protein (SMN) in protein homeostasis. Cell Mol Life Sci 2018; 75:3877-3894. Pubmed-Link 
      12. https://www.proteinatlas.org/ENSG00000172062-SMN1/tissue (letzter Zugriff: 15.02.2021)
      13. Novelli G, et al. Expression study of survival motor neuron gene in human fetal tissues. Biochem Mol Med 1997; 61:102-106. Pubmed-Link
      14. Coovert DD, et al. The survival motor neuron protein in spinal muscular atrophy. Hum Mol Genet 1997; 6:1205-1214. Pubmed-Link
      15. Ramos DM, et al. Age-dependent SMN expression in disease-relevant tissue and implications for SMA treatment. J Clin Invest 2019; 129:4817-4831. Pubmed-Link
      16. Wirth B, et al. Twenty-Five Years of Spinal Muscular Atrophy Research: From Phenotype to Genotype to Therapy, and What Comes Next. Annu Rev Genomics Hum Genet 2020; 21:231-261. Pubmed-Link
      17. Nash LA, et al. Spinal Muscular Atrophy: More than a Disease of Motor Neurons? Curr Mol Med 2016; 16:779-792. Pubmed-Link
      18. Monani UR. Spinal muscular atrophy: a deficiency in a ubiquitous protein; a motor neuron-specific disease. Neuron 2005; 48:885-896. Pubmed-Link
      19. Sleigh JN, et al. The contribution of mouse models to understanding the pathogenesis of spinal muscular atrophy. Dis Model Mech 2011; 4:457-467. Pubmed-Link
      20. Lipnick SL, et al. Systemic nature of spinal muscular atrophy revealed by studying insurance claims. PLoS One 2019; 14:e0213680. Pubmed-Link
      21. Kitaoka H, et al. Case of spinal muscular atrophy type 0 with mild prognosis. Pediatr Int 2020; 62:106-107. Pubmed-Link
      22. Rudnik-Schoneborn S, et al. Congenital heart disease is a feature of severe infantile spinal muscular atrophy. J Med Genet 2008; 45:635-638. Pubmed-Link
      23. Rudnik-Schoneborn S, et al. Digital necroses and vascular thrombosis in severe spinal muscular atrophy. Muscle Nerve 2010; 42:144-147. Pubmed-Link
      24. Mercuri E, et al. Diagnosis and management of spinal muscular atrophy: Part 1: Recommendations for diagnosis, rehabilitation, orthopedic and nutritional care. Neuromuscul Disord 2018; 28:103-115. Pubmed-Link
      25. Kirwin SM, et al. A homozygous double mutation in SMN1: a complicated genetic diagnosis of SMA. Mol Genet Genomic Med 2013; 1:113-117. Pubmed-Link
      26. Tizzano EF, Zafeiriou D. Prenatal aspects in spinal muscular atrophy: From early detection to early presymptomatic intervention. Eur J Paediatr Neurol 2018; 22:944-950. Pubmed-Link

    Kontakt

    Bei Fragen oder Wunsch nach einem persönlichen Kontakt schreiben Sie uns gerne
    eine Mail an interesse-an.sma@roche.com oder
    kontaktieren Sie uns über dieses Formular.

    Bei weiteren Fragen können Sie sich immer gerne an unsere Abteilung Medical Information oder an Ihren zuständigen Ansprechpartner wenden:

    Roche Pharma AG
    Medical Information

    Telefon: 07624 / 14-2015
    E-Mail: grenzach.medical_information@roche.com

    (Montag-Freitag 08-18:00 Uhr)

     

    • © 2023 Roche Pharma AG
    • 04.11.2022
    • Impressum
    • Rechtliche Hinweise
    • Datenschutz
    • Bildnachweise
    • Cookie settings