Krankheitsbild

Definition

Der Begriff Neuromyelitis-optica-Spektrum-Erkrankungen (engl. NMOSD; Neuromyelitis Optica Spectrum Disorders) definiert eine Gruppe seltener chronisch-entzündlicher Autoimmunerkrankungen des zentralen Nervensystems (ZNS).^1-4

Am häufigsten betroffen sind das Rückenmark, die Sehnerven sowie der Hirnstamm mit der Area postrema.^1-4

Charakteristisch ist ein schubförmiger Verlauf, wobei die Akkumulation der Behinderung durch schlecht remittierende Schübe zustande kommt.^3-6

Bei ca. 75% der Patienten lassen sich Antikörper gegen den membrangebundenen Wasserkanal Aquaporin-4 (AQP4) nachweisen.⁷

Bereits der erste Schub kann irreversible neurologische Schäden mit bleibenden Behinderungen verursachen. Daher sind ein schnelles Einleiten der Diagnostik zur Sicherung der Diagnose, ein frühzeitiger Beginn der Schubtherapie und die Einleitung einer langfristigen Immuntherapie zur Verhinderung weiterer Schübe essenziell.^1-4

Bei Verdacht auf eine NMOSD sollte der Patient daher frühestmöglich in einer neurologischen Klinik vorgestellt werden. Dafür ist eine enge Kooperation zwischen allen beteiligten Kollegen — vor allem Hausärzten, Augenärzten und Neurologen — notwendig.

Hören Sie in dem folgenden Interview mit dem Neurologen Prof. Dr. Sebastian Rauer, Facharzt für Neurologie und leitender Oberarzt der Neurologischen und Neurophysiologischen Universitätsklinik Freiburg, was man unter NMOSD versteht und welche Symptome charakteristisch sind.

Videolänge: 02:32 min

Historischer Hintergrund

Der französische Neurologe Eugène Devic beschrieb im Jahr 1894 16 Patienten mit simultaner Opticusneuritis und transverser Myelitis.⁴ Die Neuromyelitis optica (NMO)-Erkrankung wurde deshalb auch „Devic-Syndrom“ genannt.

Aufgrund der ähnlichen Symptomatik ist die NMO lange Zeit als Unterform der Multiplen Sklerose (MS) klassifiziert worden.⁸ Die Entdeckung des spezifischen Autoantikörpers (Ak) gegen das Wasserkanalprotein Aquaporin-4 (AQP4-Ak) im Serum von NMO-Patienten im Jahr 2004 und dessen zentrale Rolle in der Pathogenese identifizierte die NMO jedoch als eigene Krankheitsentität.⁸

Dies machte die klinische Erweiterung des NMO-Spektrums notwendig, so dass im Jahr 2007 die Einführung der Bezeichnung NMO-Spektrum-Erkrankungen (NMOSD) als Oberbegriff für NMO und ihre AQP4-Ak-seropositiven Varianten folgte.⁹

Im Jahr 2015 erschienen die überarbeiteten Diagnosekriterien der internationalen Studiengruppe „International Panel for NMO Diagnosis“ (IPND).¹⁰ Basierend auf den Kriterien wird unter dem Oberbegriff NMOSD zwischen „NMOSD mit AQP4-Ak“ und „NMOSD ohne AQP4-Ak“ oder mit „Unbekanntem AQP4-Ak-Status“ unterschieden.

Epidemiologie

Epidemiologie der NMOSD

In westlichen Ländern sind etwa 1 bis 3 Personen pro 100.000 Einwohner an einer NMOSD erkrankt.¹¹ Damit ist die NMOSD viel seltener als die Multiple Sklerose (MS).⁵

Die NMOSD tritt weltweit auf, wobei die Prävalenz vermutlich aufgrund genetischer Dispositionen erheblich schwankt.^3,11 Asiatische, afroamerikanische und südamerikanische Personen sind im Vergleich zu Kaukasiern deutlich häufiger betroffen.^3,11

Der Altersgipfel der Erstmanifestation liegt in Deutschland im Median bei 39 Jahren.⁸ Jedoch sind ca. 20% der Patienten 18 Jahre alt oder jünger bzw. 65 Jahre oder älter.¹² Frauen sind wesentlich häufiger betroffen als Männer (AQP4-Ak-seropositive Formen Verhältnis 6-9 : 1).^2,5,13,14

Die NMOSD zeigt eine hohe Assoziation mit weiteren Autoimmunerkrankungen.^3,5 Dazu gehören insbesondere die Hashimoto-Thyreoiditis, der systemische Lupus erythematodes (SLE), das Sjögren-Syndrom sowie die Zöliakie.^2,3,5

Pathogenese

AQP4-Ak binden an AQP4 an den Anstrozytenfortsätzen

Die Pathogenese der NMOSD ist noch nicht abschließend geklärt. Jedoch gilt die autoimmunvermittelte Zerstörung von Astrozyten als zentrales Geschehen bei dem Großteil der NMOSD Patienten.^3,5

Nach den Ergebnissen verschiedener immunologischer und tierexperimenteller Untersuchungen sind dabei Autoantikörper gegen das Wasserkanalprotein Aquaporin-4 (AQP4-Ak) pathogenetisch relevant und hochspezifisch für NMOSD.⁸

Rolle der AQP4-Antikörper und des Komplementsystems

Bei den meisten NMOSD-Patienten — in ca. 75% der Fälle — kommt es initial zur Bildung von IgG-Autoantikörpern gegen das Wasserkanalprotein Aquaporin-4.⁷ Der Auslöser dafür ist unbekannt.

Aquaporin-Wasserkanäle sind Proteine, die den Wassertransport über die Zellmembranen ermöglichen. Für deren Entdeckung und Erstbeschreibung erhielt der amerikanische Chemiker Peter Agre im Jahr 2003 den Nobelpreis für Chemie.¹⁵

Aquaporin-Wasserkanäle finden sich vor allem in Geweben und Organen mit hohem Flüssigkeitsaustausch wie beispielsweise Speicheldrüse und Nierentubuli.¹⁶ Im ZNS wird AQP4 insbesondere an Astrozytenfortsätzen nahe der Blut-Hirn- und Blut-Liquorschranke exprimiert.^{16, 17}

AQP4-Ak werden von peripheren Plasmablasten, einer Subpopulation von B-Zellen, gebildet und gelangen über die bereits geschädigte Blut-Hirn-Schranke in das ZNS.⁵Dort binden AQP4-Ak an das AQP4 der Astrozytenfortsätze. Diese Bindung bedingt eine⁵

Aktivierung der Komplementkaskade
Rekrutierung inflammatorischer Immunzellen (Neutrophile, Eosinophile)
Rekrutierung zytotoxischer T-Zellen

Die daraus folgende AQP4-Ak-vermittelte komplementabhängige Zytotoxizität und Zerstörung der Astrozyten wird als zentraler Schädigungsmechanimus bei NMOSD verstanden.³ Bei der NMOSD handelt es sich demnach primär um eine Astrozytopathie.

Darüber hinaus kommt es zu einer Schädigung der Blut-Hirn-Schranke, wodurch Entzündungszellen in das ZNS einwandern (v. a. Lymphozyten sowie neutrophile und eosinophile Granulozyten).^3,5,7 Die Entzündungsreaktion führt zu einer sekundären Schädigung von Neuronen und Oligodendrozyten mit nachfolgender Demyelinisierung und Neuronenverlust.^3,5,7

1. IL-6 fördert die Differenzierung von T-Zellen zu Th17-Zellen.^27,28	5. AQP4-Ak binden an AQP4 der Astrozytenfortsätze, wodurch es zu einer Aktivierung der Komplementkaskade kommt.⁵
2. Th17-Zellen fördern die Differenzierung und Proliferation von B-Zellen zu Plasmablasten.²⁴	6. Die Komplement-Aktivierung fördert die Rekrutierung von inflammatorischen Zellen und damit die Entzündungsreaktion.⁵
3. Plasmablasten produzieren AQP4-Autoantikörper.²⁴	7. Es kommt zu einer AQP4-Ak-vermittelten komplementabhängigen Zytotoxizität und Zerstörung der Astrozyten.²⁰
4. IL-6 erhöht die Durchlässigkeit der Blut-Hirn-Schranke: Inflammatorische Zellen und AQP4-Ak wandern ins ZNS.^25,26	8. Durch die entzündlichen Prozesse kommt es zu einer sekundären Schädigung von Neuronen und Oligodendrozyten, die Demyelinisierung und Neuronenverlust bedingen.^3,5

Tabelle: Die Pathogenese von NMOSD

Rolle der MOG-Antikörper

Bei ungefähr 20-40% der Patienten ohne AQP4-Ak und klinischem Verdacht auf eine NMOSD lassen sich Antikörper gegen das Myelin-Oligodendrozyten-Glykoprotein (MOG-Ak) nachweisen.^18,19 MOG ist im Gegensatz zu AQP4 kein astrozytäres Protein, sondern wird auf der Oberfläche von Oligodendrozyten exprimiert.⁵

MOG-Ak-seropositive Patienten sind deutlich häufiger männlich und meist jünger. Primäre klinische Manifestationen sind ebenfalls Opticusneuritiden und Myelitiden.⁵

Der Verlauf bei MOG-seropositiven Patienten kann entgegen der früheren Einschätzung oft ähnlich schwer wie bei AQP4-Ak-seropositiven Patienten sein. MOG-seropositive Patienten müssen daher ebenfalls oft langfristig behandelt werden.⁵ MOG-Ak können aber auch bei anderen neuroinflammatorischen Erkrankungen außerhalb des NMOSD-Spektrums auftreten.^3,5

Gemeinsamkeiten mit AQP4-Ak-seropositiven Patienten	Unterschiede zu AQP4-Ak-seropositiven Patienten
Primäre klinische Manifestation: Opticusneuritiden und Myelitiden.⁵	Geschlecht: häufiger männliche Patienten betroffen
Verlauf: ähnlich schwer	Alter: häufiger jüngere Patienten betroffen

Tabelle: Gemeinsamkeiten und Unterschiede zwischen MOG- und AQP4-IgG-seropositiven Patienten

Rolle von Interleukin-6 (IL-6)
Rolle von IL-6 bei NMOSD

Interleukin-6 (IL-6), ein Polypeptid und wichtiger Mediator des Immunsystems, nimmt bei NMOSD, neben den AQP4-Ak und dem Komplementsystem, auch eine Schlüsselrolle in der Pathogenese ein:²⁰

Im Serum und Liquor Betroffener finden sich insbesondere während des Schubs erhöhte IL-6-Konzentrationen^20-23

In In vitro-Untersuchungen

fördert IL-6 die Differenzierung von naiven T-Zellen in proinflammatorische Th17-Zellen.^27,28

verlängert IL-6 das Überleben von Plasmablasten und fördert die Bildung von AQP4-Ak durch Plasmablasten.²⁴

beeinträchtigt IL-6 die Blut-Hirn-Schranke, fördert die Chemokin-Produktion und die Einwanderung von Leukozyten ins ZNS.^25,26

Ausführliche Informationen zu Therapieoptionen, welche die IL-6-Signalwirkung unterdrücken und den zugehörigen klinischen Studien erhalten Sie hier:
Zu den Inhalten für Satralizumab▼

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Symptome bei Erstmanifestation
Die NMOSD manifestiert sich überwiegend an den Sehnerven, am Rückenmark und der Area postrema; die Symptome können sehr vielfältig sein.

Zu den häufigsten ZNS-Lokalisationen und entsprechenden Beschwerden gehören:^3,5,10

Spektrum der klinischen NMOSD-Symptomatik [10, 29]. *Nach Kriterien des International Panel for NMO Diagnosis (IPND) † Studie mit retrospektiver Auswertung von 292 chinesischen Patienten mit AQP4-Ak-seropositiver NMO/NMOSD auf Basis der Diagnosekriterien zur NMO von 2006 und zur NMOSD 2015. 1. Wingerchuk DM, et al. Neurology 2015;85:177-189; 2. Long Y, et al. Front Neurol 2017;28;8:62. ^ Mit NMOSD-typischen MRT-Läsionen im Zwischenhirn; # Transverse Myelitis
Akute Myelitis mit

schweren sensomotorischen Defiziten

häufig funktionellen Beeinträchtigungen wie Gangstörung, Spastik, neuropathisches Schmerzsyndrom

Blasen- bzw. Mastdarmentleerungsstörungen

bereits die erste Episode kann zu anhaltender Para- oder Tetraparese führen
Akute uni- oder bilaterale Opticusneuritis mit

schmerzhaften Sehstörungen (Verschwommensehen, Farbentsättigung) bis hin zur Erblindung

bei Erstmanifestation in ca. 80% der Fälle unilaterales Auftreten
Area postrema-Syndrom mit

Übelkeit, unstillbarem Schluckauf und/oder Erbrechen, das anderweitig nicht erklärbar ist

Außer diesen „klassischen“ Regionen können zudem auch die folgenden weiteren Bereiche betroffen sein:^3,5,8,10
Akutes dienzephales Syndrom mit

symptomatischer Narkolepsie

Störungen der Thermoregulation (hypothalamische Dysfunktion)

endokrinologischem Syndrom (Hypophyseninsuffizienz)
Symptomatisches zerebrales Syndrom mit

unter anderem Sprachstörungen und epileptischen Anfällen
Hirnstammsyndrom

Diese sechs Symptome sind als Kardinalsymptome bzw. klinische Kernmerkmale der NMOSD definiert:^8,10

Der Schweregrad der NMOSD-assoziierten Symptome und die schubassoziierte akkumulierte Behinderung führen bei NMOSD-Patienten zu einer relevant verringerten Lebensqualität. Dabei korrelieren insbesondere Depression, Angst, Fatigue und Schmerz stark mit dem Ergebnis der gesundheitsbezogenen Lebensqualität (HRQoL).^30-33

Alarmsymptome
Bei den folgenden Symptomen sollte an eine NMOSD gedacht und der Patient schnellstmöglich an eine neurologische Klinik überwiesen werden:^3,5

Akut auftretende, ungewöhnlich schwere unilaterale oder bilaterale Opticusneuritis mit visuellen Defiziten bis zum Visusverlust (bilaterale Opticusneuritis in ca. 20% der Fälle bei Erstmanifestation³⁴)

Motorisches oder sensibles Querschnittsyndrom (CAVE: Blasen- bzw. Mastdarmentleerungsstörungen)

Unstillbares Erbrechen/Schluckauf über mehrere Tage

Verlauf
Krankheitsverlauf bei NMOSD. Hinweis: Die zunehmende Behinderung und Neurodegeneration resultieren fast ausschließlich aus den entzündlichen Schüben (Abb. modifiziert nach [40] Kawachi I et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2017;88:137-145)

Die NMOSD verläuft bei ca. 90% der Patienten schubartig, selten monophasisch.⁸

Die Schubfrequenz ist meist hoch (etwa 1 Schub/ Jahr), zwischen einzelnen Schüben können aber auch mehr als 25 Jahre liegen.⁸

Ein zweiter Schub tritt unbehandelt bei 60% der Patienten im ersten Jahr, bei 90% der Betroffenen innerhalb von drei Jahren nach Diagnosestellung auf.^5,35

Bei den meisten Patienten nimmt die Behinderung mit jedem Schub zu.⁵

Ältere Daten zeigen den zumeist schweren Verlauf der Erkrankung: Innerhalb von fünf Jahren benötigen 50% der NMOSD-Patienten einen Rollstuhl, 62% sind erblindet.^5,36,37 Bei frühzeitiger Diagnosestellung und unter konsequenter Behandlung mit
Therapieoptionen der neueren Generation ist allerdings eine bessere Krankheitsprognose zu erwarten.
Oftmals wird ein NMOSD-Verlauf in „Clustern“ mit Phasen häufiger Schubaktivität gesehen, die sich mit Intervallen niedriger Aktivität abwechseln. In den letzten Jahren gab es jedoch auch vereinzelt Hinweise auf eine subklinische, schub-unabhängige Neurodegeneration.^38,39 Diese Befunde bedürfen noch einer weiteren Bestätigung.

Referenzen
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Krankheitsbild der NMOSD

Krankheitsbild

Definition

Pathogenese

Akute Myelitis mit

Akute uni- oder bilaterale Opticusneuritis mit

Area postrema-Syndrom mit

Akutes dienzephales Syndrom mit

Symptomatisches zerebrales Syndrom mit

Hirnstammsyndrom

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