Diagnostik

 
 
 

Einleitung

Die Diagnose einer NMOSD setzt sich vorrangig aus der klinischen Präsentation, der Bildgebung mittels Magnetresonanz-Tomographie (MRT), Laborbefunden sowie der Liquoruntersuchung zusammen.1-6 Die optische Kohärenztomographie (OCT) ergänzt als valides und effizientes Instrument die Diagnostik und Verlaufsbeurteilung bei NMOSD.6

 
 
 
  • Aktuelle Diagnosekriterien

    Die Diagnosestellung erfolgt anhand der im Jahr 2015 revidierten Kriterien des „International Panel for NMO Diagnosis“ (IPND) unter Betonung des AQP4-Ak-Status. Unterschieden werden eine seropositive (AQP4-Ak-seropositiv) und seronegative NMOSD (AQP4-Ak-seronegativ).3,4

    Bei der AQP4-Ak-seropositiven Form ist der Nachweis von AQP4-Ak bei klinischer Präsentation eines der sechs klinischen Kernkriterien für die Diagnose einer NMOSD ausreichend.3,4 Bei der seronegativen NMOSD müssen zusätzliche klinische und MRT-Befunde vorliegen.3,4

    Diagnose bei AQP4-Ak-seropositiven Patienten

    Diagnose bei AQP4-Ak-seronegativen Patienten/ Patienten mit unbekanntem AQP4-Ak-Status

    Bei Auftreten 1 der folgenden Kernkriterien im Rahmen eines akuten Schubs und nach Ausschluss von Differenzialdiagnosen (DD):

    Mind. 2 der links genannten Kernkriterien im Rahmen eines oder mehrerer akuter Schübe und nach Ausschluss von DD. Zusätzlich müssen folgende Kriterien erfüllt sein:

    • Opticusneuritis (ON)
    • Myelitis
    • Area-postrema-Syndrom
    • Hirnstammsyndrom
    • Symptomatische Narkolepsie od. dienzephales Syndrom (mit typ. dienzephaler MRT-Läsion)
    • Symptomatisches zerebrales Syndrom (mit für eine NMOSD typ. zerebraler MRT-Läsion)

     

    Mind. 1 der Kernkriterien muss eine ON, eine Myelitis oder ein Area-postrema-Syndrom sein.

    • Es muss sich um 2 unterschiedliche Kernkriterien handeln („räumliche Dissemination“)
    • Je nach Klinik müssen die unten genannten MRT-Kriterien erfüllt sein

     

    Tabelle: Internationale Konsensuskriterien für die Diagnose von NMOSD3,4

     

    Unterstützende MRT-Kriterien bei AQP4-Ak-seronegativen Patienten/ Patienten mit unbekanntem AQP4-Ak-Status

    Opticusneuritis

    a. Kraniales MRT mit Normalbefund od. nur unspezifischen Marklagerläsionen oder 

    b. MRT der Sehnerven mit entw. T2-Hyperintensität od. KM-Anreicherung, jeweils mind. die Hälfte d. Länge des N. opticus einnehmend od. das Chiasma betreffend

    Myelitis

    a. Spinales MRT mit intramedull. Läsion, die sich über mind. 3 Segmente erstreckt oder 

    b. Fokale Rückenmarksatrophie, die sich über mind. 3 Segmente erstreckt

    Area-postrema-Syndrom

    Nachweis einer Läsion in der dorsalen Medulla oblongata (Area postrema)

    Hirnstammsyndrom

    Nachweis einer periependymalen Hirnstammläsion

    Dienzephales Syndrom oder Narkolepsie

    Läsionen mit Beteiligung des Hypothalamus, Thalamus, oder periependymaler Areale des dritten Ventrikels

    Zerebrales Syndrom

    Große, konfluierende, einseitige oder beidseitige Läsionen, subkortikal oder im Marklager gelegen; langstreckige (mind. die Hälfte des Corpus callosum umfassende), diffuse, heterogene oder ödematöse Corpus-callosum-Läsionen; langstreckige Läsionen entlang des Kortikospinaltrakts – ein oder beidseitig – unter Beteiligung der Capsula interna und Kleinhirnschenkel; ausgedehnte periependymale Hirnläsionen, häufig mit Schrankenstörung

    Tabelle: Internationale Konsensuskriterien für die Diagnose von NMOSD 3,4

 
 
 
  • Bildgebung

    Bei Verdacht auf eine NMOSD ist die Bildgebung der gesamten Neuroachse mittels kranialer und spinaler Magnetresonanz-Tomographie (MRT) jeweils vor und nach Gabe von Kontrastmittel das wichtigste bildgebende und diagnostische Verfahren.5

    Charakteristische MRT-Befunde bei akuter Opticusneuritis:2,6

    • Signalsteigerung in fettunterdrückten T2-Sequenzen sowie KM-Anreicherung innerhalb des Sehnervs in T1-gewichteten Sequenzen
    • Häufig langstreckige Affektion des entsprechenden Sehnervs mit Ausdehnung bis ins Chiasma opticum
    • Mehr als die Hälfte des Sehnervs betreffende Läsionen, bevorzugt hintere Sehnervensegmente beteiligt
    • Sind beide Nn. optici betroffen, unterstützt dies die Diagnose NMOSD

    Charakteristische MRT-Befunde bei Myelitis:2,6

    • Langstreckige T2-hyperintense Signalanhebungen über ≥ 3 vertebrale Segmente (Longitudinale Extensive Transverse Myelitis; {LETM}), nach Gadolinium-Applikation kann sich eine Schrankenstörung zeigen 
    • CAVE: Verlaufsaufnahmen können multiple kurzstreckige Läsionen zeigen
    • Die Läsionen nehmen in axialen Sequenzen oft den kompletten Myelon-Querschnitt ein und sind mehrheitlich zentral gelegen
    • Charakteristisch sind „bright spotty lesions“ (zentral im Myelon gelegene T2 liquorisointense Läsionen)
    • Eventuell zystische Läsionen, teilweise zentral-nekrotisch und Kavitationen
    • Postakut: meist hochgradige Atrophie des zuvor entzündlich geschwollenen Myelons („Sanduhr- Myelon“)

    Charakteristische MRT-Befunde bei Beteiligung des Zwischenhirns, Hirnstamms und Großhirns:2,6

    • Signalalterationen im Bereich von Hypophyse, Hypothalamus oder angrenzend an den dritten Ventrikel
    • Wolkige, unscharf begrenzte Läsionen („cloud-like enhancement“) sowie lineare Kontrastmittelaufnahme nahe dem Ependym der Seitenventrikel („pencil-thin enhancement“)
    • Supratentorielle zerebrale Läsionen sind bei Erkrankungsbeginn eher selten, treten jedoch bei bis zu 80% der Patienten im weiteren Krankheitsverlauf auf
 
 
 

Laboruntersuchungen

  • Testung auf AQP4-Ak

    Bei klinischem Verdacht auf NMOSD sollten AQP4-Ak im Serum bestimmt werden.1-6 Dabei sind grundsätzlich zellbasierte Testverfahren gegenüber Immunpräzipitations- und ELISA-Verfahren zu bevorzugen. Bei zellbasierten Testverfahren wird Patientenserum auf AQP4-exprimierenden Zellen inkubiert und anschließend eine Auswertung mittels Durchflußzytometrie oder Mikroskopie durchgeführt. Die Sensitivität der verfügbaren serologischen Tests liegt zwischen 60% und 90%, die Spezifität wird mit 91% bis fast 100% angegeben.4

    Vorgehen bei Seronegativität 

    Sofern der erste Test negativ ist, die Symptomatik jedoch für eine NMOSD spricht, sollte die Testung wiederholt werden; eventuell mit einem anderen Nachweissystem. Das gilt insbesondere bei einem weiteren Erkankungsschub.4

    Bei AQP4-Ak-seronegativen Patienten mit Verdacht auf NMOSD empfiehlt sich eine Diagnostik auf das Vorliegen von
    MOG-Antikörpern. Auch hier sind zellbasierte Testverfahren zu verwenden.4

    Zu berücksichtigen ist zudem:4

    • AQP4- und MOG-IgG-Serumtiter sind je nach Therapiestatus und Krankheitsaktivität erheblichen Schwankungen unterworfen; bei initial seronegativen Patienten sind eventuell AQP4-Ak im Verlauf nachweisbar
    • Akuttherapien wie Aphereseverfahren und einige immunsuppressive Intervalltherapien (z. B. eine anti-CD20-Therapie) können den AQP4-Ak-Titer beeinflussen, so dass der AQP4-Ak Test therapiebedingt negativ ausfallen kann. Daher sollte, wenn möglich, die Testung vor Beginn einer Immuntherapie erfolgen, immer jedoch vor einer Behandlung mit Plasmapherese oder Immunadsorption
    • Zum Ausschluss falsch-negativer Befunde sollten AQP4-Ak seronegative Patienten im späteren Erkrankungsverlauf erneut getestet werden, vor allem in therapiefreien Intervallen und im akuten Krankheitsschub

    Weitere Laboruntersuchungen 

    Folgende Laboruntersuchungen sind bei der Ersteinordnung empfehlenswert, auch um bei NMOSD häufig koexistierende Autoimmunerkrankungen zu erkennen oder auszuschließen:4,6

    • Differenzialblutbild, Blutsenkungsgeschwindigkeit (BSG)
    • Gerinnung
    • Klinische Chemie mit CRP, Leber- und Nierenwerte, Glukose
    • Rheumatologische Basisdiagnostik
      • Antinukleäre Antikörper (ANA), ANA-Profil, einschließlich Anti-Doppelstrang-DNA-Antikörper, ANCA, Kardiolipin-Antikörper und Rheumafaktoren
      • bei Verdacht auf Sjögren-Syndrom auch bei negativem ANA-Befund SS-A (Ro)-AK
    • Vitamin B12-Spiegel zum Ausschluss einer funikulären Myelose
 
 
 
  • Liquoruntersuchung

    Da die Multiple Sklerose (MS) die wichtigste Differenzialdiagnose der NMOSD darstellt, ist die Liquordiagnostik obligat und sollte folgende Parameter umfassen:2,4,5

    • Zytologie: Zellzahl und -differenzierung
    • Proteinanalytik (in synchron abgenommenen Liquor-Serum-Proben):
      • Gesamtprotein
      • Albuminquotient
      • IgG/IgA/IgM-Quotienten, IgG-Index
      • Oligoklonale Banden (OKB)
      • MRZ-Reaktion (Antikörperindizes gegen Masern, Röteln, Zoster)

    Bei NMOSD-Patienten finden sich häufig folgende Befunde bei der Liquoruntersuchung: 4,6

    • Normale Zellzahl in Remissionsphasen und leichte bis mäßige Pleozytose (gelegentlich aber auch > 300 Zellen/μl) im Schub mit oft granulozytärem Anteil (Neutrophile, seltener auch Eosinophile)
    • Pathologisch erhöhter Liquor/Serum-Albuminquotient als Korrelat einer Störung der Blut-Liquor-Schranke (in ca. 50% der Fälle)
    • Meist fehlende oder nur transient vorhandene liquorspezifische OKB (nur in ca. 20 – 30% der NMOSD-Proben und oft nur während akuter Schübe, dagegen persistierend in > 95% der MS-Proben nachweisbar)
    • MRZ-Reaktion nur selten positiv 
  • Optische Kohärenztomographie (OCT)

    In den letzten Jahren hat sich die retinale optische Kohärenztomographie (OCT) als neues bildgebendes Instrument in der Neuroinflammation etabliert.6,7

    Die Technik ermöglicht die nicht invasive Erfassung der retinalen Nervenfaserschichtdicke, der Ganglionzellschicht und mikrozystischer Makulaödeme in der inneren Körnerschicht innerhalb weniger Minuten.6,7 Dabei korreliert die durch die Opticusneuritis verursachte Beeinträchtigung der visuellen Lebensqualität bei NMOSD mit dem Ausmaß der mittels OCT gemessenen Netzhautschädigung.7

 
 
 
  • Referenzen
    1. https://nemos-net.de/diagnostik.html Abruf 15.10.20
    2. Pfeuffer S et al. Akt Neurol 2017; 44: 180-193
    3. Wingerchuk D et al. Neurology 2015; 85: 177-189
    4. Kompetenznetz Multiple Sklerose: Qualitätshandbuch MS/NMOSD. Ausgabe Januar 2020
    5. Trebst et al. J Neurol 2014 ; 261: 1–16
    6. Pache F et al. Fortschr Neurol Psychiatr 2017; 85: 100-114
    7. Kuchling F, Paul F. Front Neurol 2020; 11: 450. doi: 10.3389/fneur.2020.00450
    8. Lennon VA et al. Lancet 2004; 364: 2106–2112