Krankheitsbild der Spinalen Muskelatrophie – Folgen von SMN-Proteinmangel

 
 
 

Die 5q-assoziierte Spinale Muskelatrophie (SMA) ist eine autosomal-rezessiv vererbbare neuromuskuläre Erkrankung.1 Charakteristische Symptome der SMA sind proximale Muskelschwäche und eine Verschlechterung der motorischen Funktionen. Das Spektrum dieser seltenen Erkrankung reicht von schweren Formen bis hin zu milden Formen mit normaler Lebenserwartung und nur geringen Einschränkungen der motorischen Fähigkeiten.2 Bei Säuglingen ist die SMA die häufigste Ursache der genetisch bedingten Sterblichkeit.1 Die Geburtenprävalenz liegt weltweit bei ca. 1:10.000 und entspricht in etwa der Situation in Deutschland.3,4

 
Epidemiologie der SMA; *auf Basis von Modellrechnungen [3-5]
 
 
 

Einteilung der Spinalen Muskelatrophie in verschiedene Typen

 

Die SMA wird in 5 Typen mit abnehmendem Schweregrad unterteilt (Typ 0 – Typ 4), wobei die Übergänge zwischen diesen Typen fließend sind.1 Die Typen 1 bis 3 treten am häufigsten auf.3

Diese Einteilung der SMA erfolgt maßgeblich auf Basis des höchsten erreichten motorischen Meilensteins, der bei Diagnosestellung oft bereits erreicht ist. Dieser Meilenstein korreliert meist mit einer bestimmten Altersspanne der Krankheitsmanifestation sowie der Anzahl der SMN2-Genkopien. Beide Parameter werden ebenfalls in der Einteilung berücksichtigt.6 Je mehr SMN2-Genkopien vorhanden sind, desto mehr SMN-Protein kann noch gebildet werden und desto milder ist der Krankheitsverlauf  Zur Genetik der SMA.7 Schwere Verläufe manifestieren sich in der Regel im Säuglingsalter. Sehr milde Verläufe treten häufig erst im frühen Erwachsenenalter auf.6

Die SMA wird in unterschiedliche Typen unterteilt [8-15]
 
 

Die typischen klinischen Symptome sind abhängig vom SMA-Typ unterschiedlich stark ausgeprägt

SMA-Typ

Symptome 2,6,16

Typ 0

Schwere muskuläre Hypotonie, Areflexie, respiratorisches Versagen

Typ 1

Schwere muskuläre Hypotonie der Rumpf- und Extremitätenmuskulatur (meist symmetrisch und eher proximal als distal), Probleme beim Halten des Kopfes, Schreien und Hustenstoß schwach, Zwerchfellatmung, glockenförmiger Thorax

Typ 2

Muskuläre Hypotonie (körperliche Entwicklungsstufen der frühen Kindheit werden verspätet erreicht), Schluckschwierigkeiten, Zwerchfellatmung, Schwierigkeiten beim Abhusten, feiner Tremor in den ausgestreckten Fingern, Skoliose, Gelenkkontrakturenn

Typ 3

Symptome der Muskelschwäche mit variablem Beginn, frühe Meilensteine der Entwicklung werden meist vergleichbar mit Gesunden erreicht, häufig Muskelschmerzen und Gelenküberlastungen, selten Schwierigkeiten beim Essen/Schlucken/Husten, ggf. Skoliose, ggf. Rollstuhlpflichtigkeit

Typ 4

Einschränkungen der motorischen Fähigkeiten sehr gering, Muskelschwäche in der Regel erst ab der zweiten oder dritten Lebensdekade, ggf. eingeschränkte Mobilität, bulbäre Muskeln und Atemmuskeln meist nicht betroffen

 
 
 

SMA-Pathophysiologie: Die unteren Motoneurone reagieren am empfindlichsten auf den SMN-Proteinmangel

 
Verschiedene Zellen der Motorischen Einheit sind durch den SMN-Proteinmangel beeinträchtigt; modifiziert nach [22]

Das SMN-Protein ist an diversen grundlegenden Zellfunktionen beteiligt (u.a. RNA-Metabolismus, Proteinbiosynthese, Proteinabbau, Autophagie und Mitochondrienfunktion;  Funktionen des SMN-Proteins.17-19 Besonders die unteren Motoneurone reagieren sensibel auf Störungen in diesen Prozessen.20 Der SMN-Proteinmangel führt zu einer fortschreitenden Degeneration von Motoneuronen.21

Es gibt Hinweise, dass der ubiquitäre SMN-Proteinmangel auch andere Zellen bzw. zelluläre Strukturen, die an der Muskelfunktion beteiligt sind, direkt in ihrer Funktion und Entwicklung beeinträchtigt:22

  • Myoblasten: weisen eine gestörte Myogenese auf, die unabhängig von der Degeneration der Motoneurone zur SMA-Pathophysiologie beizutragen scheint.23
  • Sensorischer Neurone: zeigen im Embryonalstatus eine gestörte Entwicklung (reduziertes Neuritenwachstum).24
  • Astrozyten: zeigen morphologische und zellphysiologische Alterationen, die sich offenbar manifestieren, bevor Motoneurone degenerieren.25
  • Schwann-Zellen: zeigen eine gestörte Axon-Myelinisierung und verzögerte Ausbildung axo-glialer Verbindungen, mit abnormer Zusammensetzung der extrazellulären Matrix peripherer Nerven.26
  • Motorische Endplatte: Geringe SMN-Proteinlevel in den unteren Motoneuronen beeinträchtigen die synaptische Konnektivität.27

Bei schweren Formen der SMA-Erkrankung deuten Studienergebnisse zudem an, dass auch periphere Organe wie das Herz durch geringe SMN-Proteinlevel in ihrer Entwicklung und Funktion beeinträchtigt sein können.21,28-32

  

 
 
  • Referenzen
    1. Bowerman M, et al. Therapeutic strategies for spinal muscular atrophy: SMN and beyond. Dis Model Mech 2017; 10:943-954. Pubmed-Link
    2. Wang CH, et al. Consensus statement for standard of care in spinal muscular atrophy. J Child Neurol 2007; 22:1027-1049. Pubmed-Link
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      https://d-nb.info/994474067/34 (letzter Zugriff: 03.02.2020)
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