Ursache der 5q-assoziierten Spinalen Muskelatrophie

 
 
 

Der SMN-Proteinmangel – Folge des SMN1-Gendefekts

Spinale Muskelatrophien (SMA) bilden eine Gruppe genetischer Erkrankungen, bei denen es zu einer (nicht-entzündlichen) Degeneration von Motoneuronen in Rückenmark und Hirnstamm kommt.1 Die häufigste Form ist die so genannte 5q-assoziierte SMA.1 In 96% der Fälle ist die Ursache der 5q-assoziierten Spinalen Muskelatrophie eine homozygote Deletion im SMN1-Gen, dessen Genort der lange Arm auf Chromosom 5 ist (5q).2 Bei 4% der SMA-Patienten liegt eine komplexe Heterozygotie vor – mit einer SMN1-Gendeletion auf dem einen Chromosom und einer SMN1-Loss-of-function-Genmutationen auf dem homologen Chromosom.2 Der SMN1-Gendefekt führt zu ubiquitär verringerten SMN-Proteinmengen, einem SMN-Proteinmangel in Motoneuronen sowie möglicherweise einem Mangel in weiteren Geweben und Organen.3

 
 
 
Rolle der Gene SMN1 und SMN2 bei SMA [5]

Welche Rolle spielt das SMN2-Gen?

Bei Menschen mit SMA ist die Bildung des SMN-Proteins auf das paraloge SMN2-Gen beschränkt. Im Vergleich zum SMN1-Gen liegt im Exon 7 des SMN2-Gens ein C-T-Nukleotidaustausch vor, wodurch im mRNA-Spleißprozess Exon 7 meist übersprungen wird.4 Die Folge: 90% des SMN-Proteins, das über das SMN2-Gen gebildet wird, ist instabil und wird rasch abgebaut.5
Von Mensch zu Mensch variiert die Anzahl der SMN2-Genkopien im Erbgut. Für SMA-Patienten gilt dabei: Je geringer die Zahl an SMN2-Genkopien, desto schwerwiegender ist die Erkrankung.6

 
 
 

Wie wird die Spinale Muskelatrophie vererbt?

Etwa jeder 50. Mensch trägt ein defektes SMN1-Gen auf einem von zwei homologen Chromosomen ("Träger"/Carrier).7 Jedoch ist ein Träger selbst nicht an SMA erkrankt, da dieser Gendefekt durch ein korrektes SMN1-Gen auf dem anderen homologen Chromosom kompensiert wird.8

Die SMA wird autosomal-rezessiv vererbt.7 Das bedeutet: Sind beide Elternteile Träger eines defekten SMN1-Gens, liegt für die Nachkommen die Wahrscheinlichkeit an SMA zu erkranken bei 25%.7 Nur wenn die Nachkommen jeweils das defekte SMN1-Gen von Vater und Mutter erben, erkranken sie an SMA.

Autosomal-rezessive Vererbung der SMA [7]
 
 
Beteiligung des SMN-Protein an verschiedenen grundlegenden Zellfunktionen [9-11]

Das SMN-Protein: für grundlegende Vorgänge in den Körperzellen wichtig

Das SMN-Protein ist an diversen grundlegenden Zellfunktionen beteiligt, z.B. der Expression Protein-codierender Gene und fast allen Prozessen des RNA-Metabolismus.9-11 Somit ist es unerlässlich, damit Körperzellen normal funktionieren können.

Das SMN-Protein ist beteiligt an:9-11

  • RNA-Prozessierung/Spleißen (u.a. Assemblierung von Ribonukleoproteinen)
  • mRNA-Transport (v.a. axonaler Transport in den unteren Motoneuronen)
  • gewebeabhängige Regulation der Ribosomenaktivität zur Translation bestimmter Proteine
  • Proteinabbau (Ubiquitinierung) 
  • Funktion des Zytoskeletts
  • Endozytose und Autophagie
  • Mitochondrienfunktion
 
 
 

Das SMN-Protein wird ubiquitär exprimiert

Bei gesunden Menschen wird das SMN-Protein in fast allen Zellen exprimiert.12 Hohe Expressionslevel finden sich u.a. in ZNS, Muskeln, Pankreas, Bronchien, Knochenmark und Harnblase.12-15
Forscher gehen davon aus, dass die verschiedenen Zelltypen unterschiedlich empfindlich auf einen Mangel an SMN-Protein reagieren.16,17 Motoneurone reagieren auf diesen Mangel besonders sensibel – bei allen Patienten mit SMA treten neuromuskuläre Funktionsstörungen auf.18 Beeinträchtigungen peripherer, also nicht-neuronaler Gewebe und Organe durch den Mangel an SMN-Protein zeigen sich vor allem bei Patienten mit schweren Formen der Erkrankung.19-23

zu den Symptomen der SMA

Verschiedene periphere Organe können vom SMN-Proteinmangel betroffen sein [19-23]
 
 
 

Spinale Muskelatrophie (SMA): Warum ist eine Erhöhung der SMN-Proteinspiegel im gesamten ZNS und darüber hinaus sinnvoll? 

Die reduzierte Mengen an funktionsfähigem SMN-Protein scheinen neben Motoneuronen auch andere an der Muskelfunktion beteiligte Zellen und bei schwerer Form der Erkrankung auch Organe zu beeinträchtigen. Bekommen Sie hier eine Übersicht über die zellulären Housekeepingfunktionen des SMN-Proteins und den Auswirkungen des SMN-Proteinmangels.

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  • Referenzen
    1. Darras BT. Non-5q spinal muscular atrophies: the alphanumeric soup thickens. Neurology 2011; 77:312-314. Pubmed-Link
    2. Wirth B. An update of the mutation spectrum of the survival motor neuron gene (SMN1) in autosomal recessive spinal muscular atrophy (SMA). Hum Mutat 2000; 15:228-237.
      Pubmed-Link
    3. Hamilton G, Gillingwater TH. Spinal muscular atrophy: going beyond the motor neuron. Trends Mol Med 2013; 19:40-50. Pubmed-Link
    4. Lorson CL, et al. A single nucleotide in the SMN gene regulates splicing and is responsible for spinal muscular atrophy. Proc Natl Acad Sci 1999; 96:6307-6311. Pubmed-Link
    5. Bowerman M, et al. Therapeutic strategies for spinal muscular atrophy: SMN and beyond. Dis Model Mech 2017; 10:943-954. Pubmed-Link
    6. Feldkotter M, et al. Quantitative analyses of SMN1 and SMN2 based on real-time lightCycler PCR: fast and highly reliable carrier testing and prediction of severity of spinal muscular atrophy. Am J Hum Genet 2002; 70:358-368. Pubmed-Link
    7. Sugarman EA, et al. Pan-ethnic carrier screening and prenatal diagnosis for spinal muscular atrophy: clinical laboratory analysis of >72,400 specimens. Eur J Hum Genet 2012; 20:27-32.
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    8. Prior TW, et al. Carrier screening for spinal muscular atrophy. Genet Med 2008; 10:840-842. Pubmed-Link
    9. Singh RN, et al. Diverse role of survival motor neuron protein. Biochim Biophys Acta Gene Regul Mech 2017; 1860:299-315. Pubmed-Link
    10. Lauria F, et al. SMN-primed ribosomes modulate the translation of transcripts related to Spinal Muscular Atrophy. 2020;
      https://www.biorxiv.org/content/10.1101/751701v1 (letzter Zugriff: 23. März 2020)
    11. Chaytow H, et al. The role of survival motor neuron protein (SMN) in protein homeostasis. Cell Mol Life Sci 2018; 75:3877-3894. Pubmed-Link
    12. https://www.proteinatlas.org/ENSG00000172062-SMN1/tissue (letzter Zugriff: 23. März 2020)
    13. Novelli G, et al. Expression study of survival motor neuron gene in human fetal tissues. Biochem Mol Med 1997; 61:102-106. Pubmed-Link
    14. Coovert DD, et al. The survival motor neuron protein in spinal muscular atrophy. Hum Mol Genet 1997; 6:1205-1214. Pubmed-Link
    15. Ramos DM, et al. Age-dependent SMN expression in disease-relevant tissue and implications for SMA treatment. J Clin Invest 2019; 129:4817-4831. Pubmed-Link
    16. Wirth B, et al. Twenty-Five Years of Spinal Muscular Atrophy Research: From Phenotype to Genotype to Therapy, and What Comes Next. Annu Rev Genomics Hum Genet 2020;
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    17. Nash LA, et al. Spinal Muscular Atrophy: More than a Disease of Motor Neurons? Curr Mol Med 2016; 16:779-792. Pubmed-Link
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    22. Rudnik-Schoneborn S, et al. Congenital heart disease is a feature of severe infantile spinal muscular atrophy. J Med Genet 2008; 45:635-638. Pubmed-Link
    23. Rudnik-Schoneborn S, et al. Digital necroses and vascular thrombosis in severe spinal muscular atrophy. Muscle Nerve 2010; 42:144-147. Pubmed-Link