Ursache der 5q-assoziierten Spinalen Muskelatrophie

 
 
 

Der SMN-Proteinmangel – Folge des SMN1-Gendefekts

Spinale Muskelatrophien (SMA) bilden eine Gruppe genetischer Erkrankungen, bei denen es zu einer (nicht-entzündlichen) Degeneration von Motoneuronen in Rückenmark und Hirnstamm kommt.1 Die häufigste Form ist die so genannte 5q-assoziierte SMA.1 In 96% der Fälle ist die Ursache der 5q-assoziierten Spinalen Muskelatrophie eine homozygote Deletion im SMN1-Gen, dessen Genort der lange Arm auf Chromosom 5 ist (5q).2 Bei 4% der SMA-Patienten liegt eine komplexe Heterozygotie vor – mit einer SMN1-Gendeletion auf dem einen Chromosom und einer SMN1-Loss-of-function-Genmutationen auf dem homologen Chromosom.2 Der SMN1-Gendefekt führt zu ubiquitär verringerten SMN-Proteinmengen, einem SMN-Proteinmangel in Motoneuronen sowie möglicherweise einem Mangel in weiteren Geweben und Organen.3

 
 
 
Rolle der Gene SMN1 und SMN2 bei SMA [5]

Welche Rolle spielt das SMN2-Gen?

Bei Menschen mit SMA ist die Bildung des SMN-Proteins auf das paraloge SMN2-Gen beschränkt. Im Vergleich zum SMN1-Gen liegt im Exon 7 des SMN2-Gens ein C-T-Nukleotidaustausch vor, wodurch im mRNA-Spleißprozess Exon 7 meist übersprungen wird.4 Die Folge: 90% des SMN-Proteins, das über das SMN2-Gen gebildet wird, ist instabil und wird rasch abgebaut.5
Von Mensch zu Mensch variiert die Anzahl der SMN2-Genkopien im Erbgut. Für SMA-Patienten gilt dabei: Je geringer die Zahl an SMN2-Genkopien, desto schwerwiegender ist die Erkrankung.6

 
 
 

Wie wird die Spinale Muskelatrophie vererbt?

Etwa jeder 50. Mensch trägt ein defektes SMN1-Gen auf einem von zwei homologen Chromosomen ("Träger"/Carrier).7 Jedoch ist ein Träger selbst nicht an SMA erkrankt, da dieser Gendefekt durch ein korrektes SMN1-Gen auf dem anderen homologen Chromosom kompensiert wird.8

Die SMA wird autosomal-rezessiv vererbt.7 Das bedeutet: Sind beide Elternteile Träger eines defekten SMN1-Gens, liegt für die Nachkommen die Wahrscheinlichkeit an SMA zu erkranken bei 25%.7 Nur wenn die Nachkommen jeweils das defekte SMN1-Gen von Vater und Mutter erben, erkranken sie an SMA.

Autosomal-rezessive Vererbung der SMA [7]
 
 
Beteiligung des SMN-Protein an verschiedenen grundlegenden Zellfunktionen [9-11]

Das SMN-Protein: für grundlegende Vorgänge in den Körperzellen wichtig

Das SMN-Protein ist an diversen grundlegenden Zellfunktionen beteiligt, z.B. der Expression Protein-codierender Gene und fast allen Prozessen des RNA-Metabolismus.9-11 Somit ist es unerlässlich, damit Körperzellen normal funktionieren können.

Das SMN-Protein ist beteiligt an:9-11

  • RNA-Prozessierung/Spleißen (u.a. Assemblierung von Ribonukleoproteinen)
  • mRNA-Transport (v.a. axonaler Transport in den unteren Motoneuronen)
  • gewebeabhängige Regulation der Ribosomenaktivität zur Translation bestimmter Proteine
  • Proteinabbau (Ubiquitinierung) 
  • Funktion des Zytoskeletts
  • Endozytose und Autophagie
  • Mitochondrienfunktion
 
 
 

Das SMN-Protein wird ubiquitär exprimiert

Bei gesunden Menschen wird das SMN-Protein in fast allen Zellen exprimiert.12 Hohe Expressionslevel finden sich u.a. in ZNS, Muskeln, Pankreas, Bronchien, Knochenmark und Harnblase.12-15
Forscher gehen davon aus, dass die verschiedenen Zelltypen unterschiedlich empfindlich auf einen Mangel an SMN-Protein reagieren.16,17 Motoneurone reagieren auf diesen Mangel besonders sensibel – bei allen Patienten mit SMA treten neuromuskuläre Funktionsstörungen auf.18 Beeinträchtigungen peripherer, also nicht-neuronaler Gewebe und Organe durch den Mangel an SMN-Protein zeigen sich vor allem bei Patienten mit schweren Formen der Erkrankung.19-23

zu den Symptomen der SMA

Verschiedene periphere Organe können vom SMN-Proteinmangel betroffen sein [19-23]
 
 
  • Referenzen
    1. Darras BT. Non-5q spinal muscular atrophies: the alphanumeric soup thickens. Neurology 2011; 77:312-314. Pubmed-Link
    2. Wirth B. An update of the mutation spectrum of the survival motor neuron gene (SMN1) in autosomal recessive spinal muscular atrophy (SMA). Hum Mutat 2000; 15:228-237.
      Pubmed-Link
    3. Hamilton G, Gillingwater TH. Spinal muscular atrophy: going beyond the motor neuron. Trends Mol Med 2013; 19:40-50. Pubmed-Link
    4. Lorson CL, et al. A single nucleotide in the SMN gene regulates splicing and is responsible for spinal muscular atrophy. Proc Natl Acad Sci 1999; 96:6307-6311. Pubmed-Link
    5. Bowerman M, et al. Therapeutic strategies for spinal muscular atrophy: SMN and beyond. Dis Model Mech 2017; 10:943-954. Pubmed-Link
    6. Feldkotter M, et al. Quantitative analyses of SMN1 and SMN2 based on real-time lightCycler PCR: fast and highly reliable carrier testing and prediction of severity of spinal muscular atrophy. Am J Hum Genet 2002; 70:358-368. Pubmed-Link
    7. Sugarman EA, et al. Pan-ethnic carrier screening and prenatal diagnosis for spinal muscular atrophy: clinical laboratory analysis of >72,400 specimens. Eur J Hum Genet 2012; 20:27-32.
      Pubmed-Link
    8. Prior TW, et al. Carrier screening for spinal muscular atrophy. Genet Med 2008; 10:840-842. Pubmed-Link
    9. Singh RN, et al. Diverse role of survival motor neuron protein. Biochim Biophys Acta Gene Regul Mech 2017; 1860:299-315. Pubmed-Link
    10. Lauria F, et al. SMN-primed ribosomes modulate the translation of transcripts related to Spinal Muscular Atrophy. 2020;
      https://www.biorxiv.org/content/10.1101/751701v1 (letzter Zugriff: 23. März 2020)
    11. Chaytow H, et al. The role of survival motor neuron protein (SMN) in protein homeostasis. Cell Mol Life Sci 2018; 75:3877-3894. Pubmed-Link
    12. https://www.proteinatlas.org/ENSG00000172062-SMN1/tissue (letzter Zugriff: 23. März 2020)
    13. Novelli G, et al. Expression study of survival motor neuron gene in human fetal tissues. Biochem Mol Med 1997; 61:102-106. Pubmed-Link
    14. Coovert DD, et al. The survival motor neuron protein in spinal muscular atrophy. Hum Mol Genet 1997; 6:1205-1214. Pubmed-Link
    15. Ramos DM, et al. Age-dependent SMN expression in disease-relevant tissue and implications for SMA treatment. J Clin Invest 2019; 129:4817-4831. Pubmed-Link
    16. Wirth B, et al. Twenty-Five Years of Spinal Muscular Atrophy Research: From Phenotype to Genotype to Therapy, and What Comes Next. Annu Rev Genomics Hum Genet 2020;
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    17. Nash LA, et al. Spinal Muscular Atrophy: More than a Disease of Motor Neurons? Curr Mol Med 2016; 16:779-792. Pubmed-Link
    18. Monani UR. Spinal muscular atrophy: a deficiency in a ubiquitous protein; a motor neuron-specific disease. Neuron 2005; 48:885-896. Pubmed-Link
    19. Sleigh JN, et al. The contribution of mouse models to understanding the pathogenesis of spinal muscular atrophy. Dis Model Mech 2011; 4:457-467. Pubmed-Link
    20. Lipnick SL, et al. Systemic nature of spinal muscular atrophy revealed by studying insurance claims. PLoS One 2019; 14:e0213680. Pubmed-Link
    21. Kitaoka H, et al. Case of spinal muscular atrophy type 0 with mild prognosis. Pediatr Int 2020; 62:106-107. Pubmed-Link
    22. Rudnik-Schoneborn S, et al. Congenital heart disease is a feature of severe infantile spinal muscular atrophy. J Med Genet 2008; 45:635-638. Pubmed-Link
    23. Rudnik-Schoneborn S, et al. Digital necroses and vascular thrombosis in severe spinal muscular atrophy. Muscle Nerve 2010; 42:144-147. Pubmed-Link